在挑选演员的过程中，克里斯蒂安·阿瓦特主要寻找的是那种能够创造出神秘感、相应的情感氛围、焦虑和渴望的演员，他说：“如果想让《第39号案件》里的超现实元素起到切实的作用，你就必须要让里面的这些角色显得真实可信，所以我所需要的演员得能够为影片中的那些过于古怪离奇的事件建立极强的可信度，与观众之间加深情感方面的联系。好在我找到的是以芮妮·齐薇格、祖蒂·弗兰（Jodelle Ferland）和伊恩·麦柯肖恩（Ian McShane）为首的一批非常优秀的演员人选。”

　　芮妮·齐薇格在《第39号案件》奉献出来的是真实而大胆的表演风格，而她之前的作品已经证明了她的演技拥有的是非常宽的覆盖面，包括为她赢得奥斯卡的《冷山》，还有在《芝加哥》（Chicago）中的精力充沛的女犯人，最后就是她的那个最具有代表性的《BJ单身日记》（Bridget Jones's Diary）系列喜剧了……到了这部影片中，齐薇格需要描绘出来的是一个全新的充满温情的“养母”形象，当她以为自己正在拯救的小女孩其实是所有神秘、恐惧和混乱的源泉时，她的生活同时也陷入了绝望的挣扎之中。

　　其实开始的时候，就艾米丽这个角色，克里斯蒂安·阿瓦特想要寻找的是一个身体看上去更加强壮、严肃的女演员，因为她需要的是相当的技巧和勇气，才能使得她所处的恐怖环境变得真实可信，阿瓦特承认道：“因为我知道这部影片的主体节奏的改变，需要依靠的是这位女演员对整个故事的把握，所以我想象的是拥有着真正的力量和成熟的思维体系的女士，而不是青春靓丽的小女孩。说实话，能够得到像芮妮·齐薇格这种在好莱坞如此受欢迎的女影人的鼎力相助，对于我们每一个人来说，都算得上是一个意外之喜。”